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乙肝患者的曙光,治愈研究的希望

更新時間:2014-08-07      瀏覽次數(shù):1176

 

導讀:印第安納大學的生物化學家發(fā)現(xiàn)的新化合物,在用于影響乙型肝炎病毒共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)的生命周期中具有一定的應用潛力,從而為乙肝治愈的研究帶來新希望。本文就此對乙肝治愈研究進行簡要分析。

1、cccDNA與乙肝

 

乙型肝炎病毒(HBV)的基因組(rcDNA)進入到細胞核后,rcDNA在病毒蛋白和宿主細胞因子的幫助下修復成共價閉合的松弛環(huán)狀雙鏈DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)。前基因組RNA(pgRNA)出核后,在胞質中形成εpgRNA,并與病毒的聚合酶P蛋白共價結合,誘發(fā)核衣殼化。與多數(shù)其他的病毒DNA的機制不同,HBV cccDNA通過pgRNA的反轉錄進行復制,而cccDNA主要以微小染色體的形式存在于肝細胞內(nèi),且其半衰期很長(33~100天),細胞核內(nèi)的zui長壽命可達14年。只要肝細胞中還存在,cccDNA乙肝病毒的復制就不會停止,并與病毒蛋白裝配成新的完整HBV,以芽生的方式再感染健康的肝細胞,而這是導致乙肝復發(fā)的根本原因。因此,盡管每個肝細胞內(nèi)只有約5~50個cccDNA拷貝,但是只要這些cccDNA池穩(wěn)定,就可以使得病毒的持續(xù)感染延續(xù),因而清除肝細胞內(nèi)的cccDNA是乙肝*治愈所必需的。

 

目前,乙肝治療用藥(包括核苷類似物)的機制主要是通過抑制DNA多聚酶,降低外周血的DNA載量。然而,這些藥物大多只能在肝細胞的細胞漿中發(fā)揮作用,對于細胞核內(nèi)的cccDNA作用有限。也就是說,外周血中HBV DNA數(shù)量的明顯減少并不代表肝細胞內(nèi)的HBV DNA數(shù)量的同步降低,往往“治標不治本”。就目前而言,只有γ干擾素(干擾素分α、β、γ型,其中α-干擾素仍是目前DNA聚合酶抑制劑拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋外的zui主要的慢性乙型肝炎療法,但是由于長期反應效果差和較強的副作用而被禁止)能夠進入肝細胞核內(nèi),抑制cccDNA的復制,并縮短cccDNA的半衰期。但是,目前γ干擾素在研究應用中對于cccDNA的抑制效果尚不明確,而清除肝細胞核里面的cccDNA尚未有藥物能夠實現(xiàn),這構成了乙肝治愈研究的瓶頸。

 

因而,現(xiàn)有藥物不能有效清除病毒cccDNA,而且一些藥物在停用后存在HBV DNA和轉氨酶水平的反彈,如果長期用藥又有可能導致病毒變異和耐藥性的產(chǎn)生,以致至今zui多只有3%~5%的乙肝可以治愈。

2、核心蛋白變構調節(jié)劑(CpAMs)的研究

 

在印第安納大學的研究中,生物物理學的研究者發(fā)現(xiàn)了一些小分子核心蛋白變構調節(jié)劑(CpAMs),可以選擇性且有效地降低病毒載量和病毒抗原。核心蛋白(病毒復制所需裝配的病毒核心顆粒,Cp)是涉及多個步驟、HBV生命周期中高度保守的病毒蛋白,CpAMs可改變HBV核心蛋白。

 

在此之前,研究得較多的化合物是異芳基—二氫嘧啶(heteroaryldihydropyrimidines HAPs),通過誤導正常核衣殼(HBV病毒吸附至細胞后,脫去包膜進入到肝細胞內(nèi),并脫衣殼)的形成,來抑制病毒復制,從而使得核心蛋白水平下降。相對于核苷類似物的治療方案,利用HAP來抑制病毒衣殼蛋白的形成具有更好的穩(wěn)定性。

 

在目前的研究中,德國拜耳公司研究中心的兩種化合物Bay 38-7690和Bay 39-5493研究得較多,其中氚標記Bay 39-5493與HBV核心顆粒的結合后,對人乙肝病毒具有特異性、對應選擇性和可逆性。Bay38-7690能夠阻止核心顆粒的產(chǎn)生,但不影響核心蛋白水平。

 

3、乙肝的基因治療

 

為了針對性地抑制,也有不少研究者將目標投向了基因治療和治療性疫苗的研究中。

 

其中,在基因治療方面,RNAi研究得較多,不少研究者致力于將該機制變成治療手段,也有不少實驗室研究成功的報道。但是,這些研究多基于體外的實驗展開,具體應用至研究時,投遞到體內(nèi)靶細胞效率不高的問題幾乎是共性的問題:合成的SiRNA在肝細胞內(nèi)的存留時間短,而用質粒表達的RNAi在體內(nèi)投遞的效率很低(僅能到達少部分肝細胞,這對于清除幾乎所有的肝細胞內(nèi)的HBV而言未達到預期),而AAV等載體可被宿主體內(nèi)抗體中和失效,或誘發(fā)可致命的宿主免疫反應,存在引發(fā)腫瘤等風險。

 

4、激活機體的免疫應答

目前,人類尚無有效且廣泛使用的方法,能夠打破免疫耐受,激活機體正常的對HBV的免疫應答,從而在保護肝細胞的同時清除病毒使患者*。

 

至今,國內(nèi)外已經(jīng)開展了較多治療性疫苗研究,包括蛋白疫苗、核酸疫苗、T細胞表位肽疫苗等,但大多處于研究前研究或Ⅰ期、Ⅱ期研究研究階段。而且,從已獲得的效果來看,盡管一些研究過的治療性疫苗能夠誘導機體的免疫反應,但是其在血清學改變和病毒抑制的效果上仍然不穩(wěn)定,因此盡管重慶啤酒、白云山、華麗家族和深圳康泰等的研發(fā)都在進行,但至今尚無有效的治療性疫苗上市。實現(xiàn)清除cccDNA、打破免疫耐受的道路仍然任重道遠。

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